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澳门赌场平台_手机赌博网站李海涛课题组合作开发首个YEATS结构域抑制剂 时间:2018-10-31

2018年10月15日,石岩澳门赌场平台_手机赌博网站的研究小组在《Nature Communications》上发表了题为“基于磷脂酰肌醇4,5-二磷酸再分配的传感机制启动吞噬作用编程”的研究论文,报道了细胞膜PIP2分子。以及骨骼相关蛋白Moesin在非生物固体颗粒的吞噬作用及其相关机制中的作用,并初步探讨了该保守信号系统在该系统进化中的地位和意义。

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受体 - 配体相互作用引发的吞噬作用是一种在较高生物免疫系统中发生的生物现象;对于表面不含生物配体的固体颗粒,它是一种早期的真核生物(一种古老的功能,存在于20亿年前,早在吞噬细胞受体出现之前。 针对这些固体颗粒引起的吞噬作用,研究组早期研究的结果表明,固体与细胞膜的接触可以引发细胞膜中脂质分子如胆固醇的重排,从而诱导吞噬作用。 这种类型的吞噬作用还依赖于细胞内信号传导途径,例如Src家族,Syk和PI3K,其与Fc受体依赖性吞噬作用非常相似。 这产生了一个微妙的问题:古代吞噬机制如何使用在化学后期出现的这些分子信号?换句话说,细胞膜上脂质分子重排触发下游信号传导途径激活的详细机制尚不清楚。

该研究的基本逻辑如下,因为Syk膜是上述两种不同吞噬功能的共同要求,那么在外部固体颗粒作用下细胞膜的脂质重组应该需要像ITAM这样的结构基序。产生下游效应。 。 研究小组在小鼠基因组中发现了1086个含有ITAM序列的蛋白质分子。相比之下,筛选,敲除和其他方法,使用含有ITAM序列的保守的细胞骨架相关蛋白Moesin来吞噬脂质重组。这个功能非常重要。进一步的机理研究表明,当非生物固体颗粒接触细胞膜表面时,它可能导致膜内侧的PIP2分子在接触表面附近积聚,PIP2分子的这种反应是自发的。 。 即使在无生长的囊泡中也发生PIP2的聚集。 PIP2在膜上的聚集进一步募集了Moesin蛋白,并且Moesin蛋白的FERM结构域中包含的ITAM序列可以募集Syk并激活其下游信号。

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图1.受体介导的和PIP2-Moesin介导的吞噬信号通路模式

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由ITAM代表的免疫酪氨酸信号仅存在于免疫细胞中。这种特殊性并未引起人们的注意,但它似乎意味着免疫功能的共同起源。 为了探索PIP2-Moesin信号通路的可能进化起源,该研究使用模型生物基因组序列对PIP2-Moesin途径和Fc受体途径的几种关键信号蛋白进行系统发育分析。 结果表明,基于PIP2和基于Moesin的信号通路在现代免疫系统中比Fc受体家族出现得早得多;它们可能在Fc受体出现之前与下游信号如Syk具有协同关系。它共同介导了原始的吞噬作用。 例如,Syk/Zap70和moesin信号可以追溯到8亿年前,PI3K的前身可以追溯到大约13亿年。 因此,作者提出了一个假设:现代意义上的免疫受体的出现可以利用免疫酪氨酸,如FcR,需要两个先决条件,一个是RAG转座子入侵,另一个是两个全基因组。全基因组复制或多倍体。因此,我们的FcR出现在9000万年前,并进入了当前的高速进化,具有获得性免疫力。 这两个前提事件发生的时间晚于分子,如moesin和Syk。 这基本上表明我们现在观察到的免疫酪氨酸信号不是由免疫受体本身带来的,但获得性免疫系统劫持了古老的基于膜感知的吞噬功能。 由于Rag的编辑功能,MHC的选择压力等,这个新系统已经被数千万年着迷,并成为我们研究的重点。 由我们一直依赖的脂肪重组诱导的吞噬功能也被现代吞噬细胞传递下来。 在没有固体颗粒诱导和缺乏调理的情况下继续进行最老的细胞免疫。 本研究对我们的认知免疫激活,免疫受体和细胞形态,磷脂代谢分布和信号起源关系具有启示和借鉴作用。

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图2.基于PIP2的原始序列和基于现代免疫受体的主要信号蛋白

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石岩教授和夏铁副教授是该研究的共同作者。 澳门赌场平台生命科学学院毕业于PTN项目博士生穆立平和加拿大卡尔加里大学,毕业于博士生涂中原,作为本文的共同第一作者。北京大学基因组多样性与进化实验室的苗林博士为这一课题做出了重要贡献。贡献。 该研究还得到了澳门赌场平台生命科学学院杜延安研究小组和中国科学院过程工程研究所马广辉专题组的支持。 该研究由国家自然科学基金,澳门赌场平台免疫学研究所和澳门赌场平台 - 北京大学生命科学联合中心资助。

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◎文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-018-06744-7

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